펩타이드 약물은 일반적으로 아미노산 잔기가 40개 미만인 아미드 결합으로 구성된 폴리머로 정의됩니다.펩타이드 약물은 수용체 활성이 높고 선택성이 높으며 부작용 위험이 낮기 때문에 제약업계에서는 펩타이드에 대한 관심이 높습니다.이 기간 동안 GLP-1 유사체 소말루타이드, 위억제펩타이드(GIP) 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 테시파라타이드 등 주로 대사질환 산업에 집중된 스타 의약품도 많이 나왔다. -수용체 작용제.또한 PDC 및 RDC 약물의 증가와 함께.현재 폴리펩타이드 약물의 제조방법은 주로 화학적 합성과 생물학적 발효를 포함한다.생발효는 주로 긴 펩타이드를 생산하는 데 사용됩니다.장점은 생산 비용이 저렴하지만 펩타이드 서열에 비천연 아미노산을 도입할 수 없고 펩타이드 사슬에 다양한 장식을 할 수 없다는 점이다.따라서 그 적용도 크게 제한됩니다.화학적 합성 방법에는 고체상 합성과 액상 합성이 있습니다.고상 합성은 액상 합성에 비해 상당한 이점이 있습니다. 즉, 완전한 결합을 보장하기 위해 반응에 과잉 물질을 사용할 수 있습니다.간단한 세척작업으로 과잉 아미노산, 수축제, 부산물 등을 제거할 수 있어 복잡한 후처리 및 정제작업이 필요 없고 작업효율이 향상되어 고체상합성법이 가장 널리 사용되고 있다.“펩타이드 합성을 위한 화학합성 원료에는 출발물질, 시약, 용매 등이 포함됩니다.”품질, 특히 초기 재료의 품질은 API 품질에 다양한 영향을 미칠 수 있습니다.출발 물질은 주로 펩타이드 사슬 변형 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 등의 보장된 아미노산 유도체를 의미합니다. 중요한 구조 단편으로 API 구조의 물질로 분류되며 이는 API의 품질과 직접적으로 관련됩니다.그러므로 출발물질의 관리에 중점을 두어야 한다.
I. 초기 재료 선택의 합리화
ICHQ11에서는 시중에서 판매되는 화학제품을 초기 원료로 사용하는 경우 신청인은 일반적으로 그 합리성을 논의할 필요가 없다고 분명히 제안하고 있습니다.시중에서 판매되는 화학제품은 일반적으로 의약품의 출발물질로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 비의약품 시장에서도 판매될 수 있다.맞춤화, 합성된 화합물은 시중에서 판매되는 화학제품에 속하지 않습니다.시중에서 판매되는 화학물질의 ICHQ11 정의를 충족하기 위해 아미노산을 보호하는 비의료 시장은 없지만, 이는 소형이고 화학적으로 구별되며 구조적으로 명확하고 분리 및 정제가 용이하며 일반적인 분석 방법으로 식별 및 테스트가 가능합니다. .화학적 성질이 안정적이며 저장, 운반, 합성이 용이합니다.
ii.출발 물질 내 관련 물질의 관리
앞서 언급한 보호 아미노산은 API의 품질과 직접적인 관련이 있는 중요한 구조적 부분으로 API 구조에 통합됩니다.따라서 초기 물질의 불순물 함량을 엄격하게 제어하고, 확립된 공정에서 이러한 불순물의 변형 및 제거를 이해하고, 최종적으로 이들과 API의 불순물 간의 관계를 명확히 해야 합니다.
폴리펩티드 약물 출발 물질의 이해
셋째, 초기 물질에 남아있는 용매
일반적으로 펩타이드의 고상 생성의 특이성을 고려하여 아미노산 커플링 및 보호 분리의 각 단계를 완료한 후 펩타이드 수지를 세척하기 위해 다량의 용매를 사용하게 됩니다.펩타이드 수지를 분해하여 얻은 조 펩타이드도 HPLC로 만들고 동결건조합니다.따라서 보호 아미노산에 부착된 소량의 용매가 최종 API로 전달될 위험이 거의 없습니다.그러나 아세테이트, 부틸 아세테이트, 알코올 용매의 잔류물은 아미노산의 활성 결합 중에 활성 아미노산이나 펩타이드 사슬에 부작용을 일으킬 수 있으므로 특별한 주의가 필요합니다.예를 들어, 아미노산 결합 중에 잔류 아세트산은 펩타이드 사슬의 노출된 아미노 그룹과 반응하여 펩타이드 사슬의 끝이 닫히게 됩니다.아미노산 활성 중에 잔류 알코올 용매는 활성 카르복실기와 반응하여 활성 아미노산의 부동태화를 초래하고 아미노산의 당량을 감소시키며 궁극적으로 불완전한 아미노산 결합과 펩타이드 불순물 부족을 초래할 수 있습니다.회사는 Zheng Yuan Biochemical의 아미노산을 예로 들어 COA에서 부틸 아세테이트, 알코올, 메탄올 및 아세트산을 관리합니다.부틸아세테이트의 기준은 0.5% 이하의 부틸아세테이트로, 실제로는 0.10%로 검출되었습니다.ICHQ3C에 따르면 세 가지 용매에 대한 부틸 아세테이트는 ICHQ3C의 요구 사항에 맞춰 0.5% 이하로 표준을 설정했지만 부틸 아세테이트 아미노 아세틸화가 위험을 초래할 수 있다는 점을 고려하여 부틸 아세테이트도 처리하여 연구를 표준화합니다. , 보다 적절한 표준을 결정합니다.
게시 시간: 2023년 8월 29일